La segunda temporada tiene lugar en la mansión Briarcliff, construida en 1908, que funcionó como el centro de tuberculosis más grande de la costa este, donde murieron 46.000 personas. En 1962 el lugar es comprado por la Iglesia Católica y convertido en un manicomio para criminales dementes. Allí es enviado Kit Walker (Evan Peters), un joven que trabajaba en una estación de gas, acusado de haber matado a su esposa afroamericana Alma Walker (Britne Oldford). El matrimonio se mantenía oculto para evitar repercusiones sociales, ya que era ilegal en varios estados y la discriminación racial era muy violenta. Kit es llevado al manicomio siendo confundido con el asesino en serie «Cara Sangrienta» o «Bloody Face», quien despellejaba a sus víctimas (siempre mujeres) y les cortaba la cabeza. Pero en realidad, Alma fue secuestrada por extraterrestres junto con su esposo, regresando solo este último a la Tierra. Nadie cree la historia de Kit. Dentro del manicomio, se encontrará con terroríficos personajes como el doctor Arthur Arden (James Cromwell) y la hermana Jude (Jessica Lange). Extraños sucesos tienen lugar en Briarcliff, en donde reinan el horror, la injusticia, la demencia, el trato inhumano y el dolor.